Konuk Yazar: Dr. Süleyman Özakın

Natura non facit saltum (Charles Darwin)

Sulak alanlar veya gezegenin 3/4’ünü çevreleyen su ekosistemleri canlılığın ve yaşamın önemli habitatlarındandır. Bunun en önemli nedenlerinden biri bu ekosistemlerinin temel bileşeni olan su moleküllerinin fiziksel, kimyasal ve biyolojik özellikleri bakımında diğer moleküllerden farklılık göstermesidir. Tüm bu özellikler su ekosistemleri yaşamsal ve varoluşsal açıdan özel kılan en önemli nedenlerden biridir. Suyun veya daha geniş anlamda su ekosistemlerinin canlılık üzerindeki tarihsel, sosyolojik, antropolojik ve ekolojik etkisi farklı disipliner araştırma alanlarınca incelenmektedir. Peki bu alanlar dışında su ekosistemlerinin günümüzün önemli sorunlarından biri olan ilaç keşfi açısından biri rolü var midir? sorusu temelinde okyanus ekosistemlerinin farmakolojik önemini son zamanlarda üzerinde yoğunca çalışılan bilimsel alanlardan biridir. Su ekosistemlerinin farmakolojik öneminin  daha iyi anlaşılabilmesi için  doğal kaynaklardan ilaç keşfi araştırmaları incelenmelidir.

İlaç araştırmaları, tüm dünyada geçmişten günümüze kadar oldukça dikkat çekici alanlardan biri olmuştur. Bu açıdan araştırmalara sağlanan ekonomik destekler göz önüne alındığında uzay araştırmalarından sonra en fazla bütçeli bilimsel araştırmaların uygulanma alanlarından biridir. Özellikle son yıllarda patojenlerin mevcut antibiyotiklere direnç geliştirmesinden ötürü kitlesel sağlık sorunları, tüm dünya ülkelerinin en önemli sorunlarındandır. Öyle ki 2015 yılının hemen başında ABD’de bu sorunun çözümüne yönelik araştırmalar için geniş bütçeli projelerin desteklenmesi ilgili otoritelerce onaylanmış olup bilimsel araştırmalar devam etmektedir. 

Enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde de kullanılan antimikrobiyallerin aşırı miktarda ve gelişigüzel kullanımı birçok bakteri türünün mevcut ilaçlara karşı dirençlilik geliştirmesine yol açmaktadır. Bundan dolayı, bakteriyel enfeksiyonlar dünya çapında halk sağlığını ciddi bir şekilde tehdit etmektedir. Patojenlerin mevcut ilaçlara dirençlilik kazanmasının yanısıra antibiyotiklere dirençli türlerin ortaya çıkması ve risk altındaki hasta sayısının gün geçtikçe artmasından dolayı, hem hastane hem de kitlesel enfeksiyonların tedavisinde kullanılmak üzere yeni ve daha etkili ilaçlara gereksinim duyulmaktadır.

Bitkiler ve mikroorganizmalar önemli ilaç öncülü bileşiklerin sentezinden sorumlu canlı gruplarıdır. Öyle ki şu an klinik kullanımı mevcut ilaç etkin maddelerinin % 70’inden fazlası bu iki doğal kaynaktan elde edilmektedir. Tarihsel gelişimini incelediğimizde eski dönemlerde özellikle tıbbi önemi olduğu düşünülen bitkilerin çeşitli hastalıkların iyileştirilmesinde kullanılması bugünkü etnobotanik temelli tedavi yöntemlerinin temelini oluşturmuştur. O dönemlerde mikroorganizmalar halen bilinmediğinden çalışmalar bitkiler üzerinde yoğunlaşmıştır. Bunun sonucunda tıbbi öneme sahip bitkiler belirlenmiştir.

Bundan yaklaşık 3000 yıl önce Maya’ların bazı tahılları sindirim yolu rahatsızlıkları tedavisinde kullandıkları,  Çin imparatoru Shen Nung’un sıtma tedavisinde bitkileri kullandığı, eski yunanda haşhaşın, acıların dindirilmesinde ve anestetik olarak kullandıklarına dair önemli tarihsel kayıtlar mevcuttur. Bugün bile Avustralya’da yaşayan Aborjin kabilelerindeki yerlileri, çeşitli yaraların tedavisinde, bağırsak rahatsızlıklarında, baş ağrısı gibi sorunların iyileştirilmesinde bazı bitkileri kullanmaktadır. Ayrıca günümüzde Çin, dünya genelinde bitki temelli geleneksel tıbbi tedavi yöntemlerinin en fazla kullanıldığı ülke konumundadır. 

1806 yılına gelindiğinde Afyon bitkisinden izole edilen analjezik özelliğe sahip Morfin ticari olarak saflaştırılan ilk doğal üründür. 1928 yılında A. Fleming tarafından Penisillin’in keşfi, mikroorganizma orjinli ilaç öncülü bileşik araştırmalarının başlangıcı açısından milat sayılır. Penisilin’in keşfinden sonra Selman Waksman’ın toprak mikroorganizması tarafından üretilen streptomisini keşfi ile yeni ilaç etkin madde keşfi alandaki çalışmalar özellikle mikroorganizmalar üzerinde yoğunlaşmıştır. Literatürde “mikrobiyal doğal ürün” olarak adlandırılan bu moleküller,  sahip oldukları özel kimyasal yapıları ve biyolojik aktivitelerinden dolayı önemli ilaç öncü bileşiklerdir. Bu bileşiklerin kanser, diyabet ve enfeksiyon gibi birçok hastalığın tedavisinde kullanılabilir olması farmakolojik endüstrinin en önemli araştırma alanını teşkil etmektedir.

Son yıllarda, farklı doğal kaynaklardan (deniz, mağara, bataklık, çöl, endemik bitkiler vb.) yeni mikroorganizmaların izole edilmesine ilişkin çeşitli metotlar uygulanabilmektedir. Bu habitatlardan mikroorganizmaların izole edilmesinin yeni ilaç öncülü moleküllerin keşfine yol açacağı tahmin edilmektedir. Bu amaçla gerçekleştirilen bilimsel araştırmalar sonucunda yeni ilaç öncülü moleküller tespit edilmekte ve ilaç etkinlikleri araştırılmaktadır.

Bilindiği üzere yeryüzünün %70’i denizlerle kaplıdır. Karasal habitatlara oranla biyolojik çeşitliliğin daha fazla olduğu denizler, 36 filumdan oluşan canlılar aleminin 34 filumuna ev sahipliği yapmaktadır (yaklaşık 2,2 milyon tür). Denizler; sahip oldukları sıra dışı (tuz konsantrasyonu, basınç, sıcaklık, ışık) abiyotik koşullarla karasal ortamlardan farklılık gösterirler. Bu sebepten dolayı denizlerde yaşayan canlılar bu sıra dışı koşullarda canlılıklarını devam ettirebilmeleri için çeşitli adaptasyonlar geliştirirler. Evrimsel ve mikrobiyal ekoloji açısından büyük öneme sahip ilaç öncülü moleküller, mikroorganizmaların bu tür ortam şartlarına en iyi şekilde adaptasyon sağlamasında çok önemli rol oynarlar.

Özellikle son yıllarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki deniz mikroorganizmaları, sıra dışı habitatlara eşsiz fizyolojik ve metabolik adaptasyonlarından dolayı, farklı biyolojik aktivitelere sahip ilaç öncülü molekülleri yüksek kapasitede sentezleyebilme potansiyeline sahiptir. Mikrobiyal orjinli ilaç araştırmalarına önemli ve yeni bir boyut kazandıran deniz mikroorganizmalarından yakın zamanda ilaç öncülü moleküllerin keşfedilmesiyle bu mikroorganizmaların ilaç araştırmalarında en önemli doğal kaynaklardan biri olduğunu kanıtlamaktadır. 

Deniz mikroorganizmalarının ekolojik rolleri tam olarak bilinmemesine rağmen, karasal akrabalarındaki gibi organik materyallerin ayrışması ile ilgili görevleri olduğu düşünülmektedir. Bunun yanı sıra kompleks polimerlerin ayrışması, azot döngüsünde rol almaları, çeşitli patojen bakteri ve funguslara karşı değişken oranlarda inhibisyon etkisi gösteren kimyasal bileşiklerin üretilmesinden sorumludurlar. Bu durum deniz mikrobiyal çeşitliliğini, mikroorganizmaların yaşam ortamlarına adaptasyonunu ve ilaç öncülü molekül biyosentezinin mekanizmalarını açıklar niteliktedir. Örneğin;  bir deniz mikroorganizma grubu tarafından sentezlenen Diazepinomicin bileşiği oldukça yüksek bir potense sahip olup, antitümör ajan olarak binlerce kanserli hastanın tedavisinde kullanılmaktadır. Benzer şekilde bir başka deniz mikroorganizmasınca sentezlenen Salinisporamide bileşigi de farklı türlerinin kanser tedavisinde kullanılmak üzere ilgili otoritelerce onay almıştır. 

Gezegenimizin en önemli sorunlarından biri olan küresel iklim değişikliğinin okyanus ve denizler üzerindeki olumsuz etkisi bu habitatlarda yaşamakta olan tüm taksonomik gruplardaki canlıları etkilemektedir. Evrensel çapta halk sağlığını ciddi bir şekilde tehdit eden antibiyotik dirençliliği nedeniyle yeni antibiyotiklerin keşfine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu nedenle yeni ilaç öncülü molekülleri keşfi açısından da deniz/okyanus ekosistemlerinin ve biyolojik çeşitliliğin korunması oldukça elzemdir. Su ekosistemleri sadece insanlığın en önemli yaşamsal habitatları olmayıp bunun yanı sıra farklı hastalıkların tedavisinde kullanılan yeni ilaç moleküllerinin keşfedildiği doğal kaynaklardır. Bu nedenle de Lakota dilinde suyun yaşamın kendisi olduğu anlamını taşıyan `Mni Wichoni`  ifadesine bu açıdandan bakılması gerekmektedır.

Kaynaklar:

1) Özakin S, Ince E. Genome and metabolome mining of marine obligate Salinispora Strains to Discover New Natural Products. Turk J Biol. 2019;43(1):28–36.1807-136. 

2) WHO, Global Priority list of Antibiotic Resistant Bacteria to Guide Research Discovery and Development of New Antibiotics 27. Feb. 2017.